全球范圍內，高尿酸血癥（Hyperuricemia,HUA）與痛風(fēng)（Gout）的發(fā)病率持續攀升。據預測，至2030年我國HUA患者將達2.39億，痛風(fēng)患者將突破5220萬(wàn)，疾病負擔顯著(zhù)增加。
  HUA本質(zhì)為嘌呤代謝紊亂或尿酸排泄障礙導致的代謝綜合征，且很大一部分的HUA患者將進(jìn)展為痛風(fēng)，其特征性病理改變包括單鈉尿酸鹽晶體沉積引發(fā)的急性關(guān)節炎、痛風(fēng)石形成及腎臟損害。
  目前，痛風(fēng)仍無(wú)法完全治愈，其治療包括急性發(fā)作期治療和長(cháng)期治療。急性發(fā)作期治療以控制炎癥和消除疼痛為主要目的，常用藥物為非甾體抗炎藥、皮質(zhì)激素和秋水仙堿，但此類(lèi)藥物并不能從根本上降低血尿酸水平，降尿酸治療（ULT）仍為HUA/痛風(fēng)的一線(xiàn)療法。

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  當前臨床治療仍面臨兩大困境：
  1.傳統降尿酸藥物（如別嘌醇、苯溴馬?。┚哂兴幬锞窒扌?，存在嚴重不良反應風(fēng)險（如超敏反應、肝毒性）；
  2.難治性痛風(fēng)（Refractory Gout）患者缺乏有效治療手段。
  基于作用靶點(diǎn)的差異，目前國內及國外在研與在售的各種新型降尿酸藥物可分為以下類(lèi)別：
  黃嘌呤氧化酶抑制劑（XOI）藥物
  XOI通過(guò)精準抑制黃嘌呤氧化酶（XO）的活性，有效阻斷次黃嘌呤向尿酸的轉化，從而實(shí)現顯著(zhù)的降尿酸效果，是目前痛風(fēng)治療中的常用藥物，主要包括別嘌醇（Allopurinol）和非布司他（Febuxostat）。別嘌醇價(jià)格低廉，但對亞洲人群易攜帶HLA-B*58:01基因存在嚴重超敏反應，非布司他療效佳但價(jià)格稍貴且存在潛在心血管風(fēng)險。
  正在進(jìn)行臨床的XOI藥物包括：

尿酸轉運蛋白1（URAT1）抑制劑藥物

  1.苯溴馬?。˙enzbromarone）由法國Labaz公司（現屬賽諾菲-安萬(wàn)特）原創(chuàng )研發(fā)，作為全球首個(gè)URAT1抑制劑，于1971年首次上市。盡管在白種人中曾有引發(fā)爆發(fā)性肝壞死的報道，導致其在歐洲多國撤市，但在亞裔人群中，此類(lèi)不良反應極為罕見(jiàn)。因此，苯溴馬隆仍被我國推薦為一線(xiàn)降尿酸治療藥物，為眾多患者使用。
  2.雷西納德（Lesinurad）于2015年獲得FDA批準上市，但隨后因急性腎衰竭風(fēng)險升高，被FDA發(fā)布黑框警告，并于2019年在美國停止銷(xiāo)售，其安全性問(wèn)題引發(fā)了廣泛關(guān)注，雷西納德暫未在中國上市。
  3.多替諾雷（Dotinarud）于2020年在日本首次上市，2024年在中國獲批上市（商品名：優(yōu)樂(lè )思®）。作為中國首個(gè)獲批的高選擇性URAT1抑制劑，多替諾雷可能具有血管保護作用，并且適用于輕中度腎功能損傷患者，為高尿酸血癥患者的治療提供了更安全、更有效的選擇。
  URAT1靶點(diǎn)作為近年來(lái)最熱門(mén)的研究領(lǐng)域，多項1類(lèi)創(chuàng )新藥及2類(lèi)改良藥正處于臨床研究階段，有望為未來(lái)高尿酸血癥的治療帶來(lái)更多突破性進(jìn)展。
  國內目前正在開(kāi)展臨床的藥物信息如下：

尿酸氧化酶類(lèi)藥物

  尿酸氧化酶類(lèi)藥物通過(guò)將尿酸催化氧化為更易溶于水的尿囊素，從而加速其排泄，為難治性痛風(fēng)患者提供了全新的治療思路。普瑞凱希注射液（Krystexxa）作為該類(lèi)藥物的代表，已在歐美國家成功上市，但暫時(shí)未在國內上市。
  該類(lèi)藥物價(jià)格昂貴，且反復使用后易產(chǎn)生耐藥性，目前該機制藥物研發(fā)重點(diǎn)在于解決抗藥物抗體的形成，降低藥物的免疫原性，在研新藥如下表所示：

雙通道降尿酸藥物

  雙通道降尿酸藥物通過(guò)同時(shí)作用于尿酸生成和排泄兩條關(guān)鍵通路，實(shí)現了協(xié)同增效的治療效果。目前本品類(lèi)藥物較少且均未上市。

尿液堿化藥物

  尿液堿化藥物通過(guò)調節尿液的酸堿度，使其偏向堿性，從而增加尿酸在尿液中的溶解度，減少尿酸結晶的形成，降低尿酸結石的風(fēng)險，同時(shí)促進(jìn)尿酸的排泄。目前臨床使用較多的包括枸櫞酸制劑和碳酸氫鈉類(lèi)制劑，在研藥物包括：

其他藥物

  抑制尿酸生成方面，出現了一類(lèi)嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）抑制劑藥物，抑制PNP能減少次黃嘌呤的產(chǎn)生，隨后減少黃嘌呤和尿酸鹽的產(chǎn)生。烏地辛（BCX4208）屬于此類(lèi)藥物，與別嘌醇聯(lián)用時(shí)具有協(xié)同作用，目前正在開(kāi)展Ⅱ期臨床試驗。
  此外，還有針對痛風(fēng)的抗炎鎮痛藥物，此類(lèi)藥物可抑制NLRP3炎癥小體的激活，減少痛風(fēng)發(fā)作，包括白細胞介素-1β（IL-1β）抑制劑、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）抑制劑及靶向NLRP3的抑制劑等。目前該類(lèi)藥物最高研發(fā)階段為III期臨床試驗，暫未有相關(guān)藥物以痛風(fēng)適應癥上市。
  高尿酸血癥及痛風(fēng)治療的創(chuàng )新突破
  由中南大學(xué)與長(cháng)沙晶易醫藥科技股份有限公司聯(lián)合自主研發(fā)的1類(lèi)降尿酸創(chuàng )新藥XRF-1021，是一種新型小分子URAT1和GLUT9雙靶抑制劑。臨床前研究結果表明，該藥物靶點(diǎn)明確、療效確切，具有良好的安全性以及高效益/風(fēng)險比，未來(lái)具有廣闊的臨床應用前景。
  高尿酸血癥及痛風(fēng)治療領(lǐng)域正迎來(lái)前所未有的變革，眾多創(chuàng )新藥物的研發(fā)與臨床推進(jìn)，痛風(fēng)治療已邁入新時(shí)代。
  據弗若斯特沙利文分析，預計到2030年的全球及中國市場(chǎng)將分別達到77億美元和108億元人民幣?？梢灶A見(jiàn)，在未來(lái)幾十年，高尿酸血癥及痛風(fēng)的治療將存在巨大的市場(chǎng)需求。我們期待更多突破性成果的出現，為患者帶來(lái)更優(yōu)質(zhì)、更安全的治療方案！

  晶易醫藥致力于為客戶(hù)提供創(chuàng )新藥、改良藥及其他復雜制劑的全鏈條服務(wù)，擁有超570人的臨床團隊，可提供項目管理、監查、醫學(xué)事務(wù)、質(zhì)量管理、數據管理、統計分析等臨床CRO服務(wù)，儲備臨床專(zhuān)家資源500余位，在降尿酸藥物研發(fā)、臨床試驗開(kāi)展、注冊申報方面具有較豐富經(jīng)驗，助力企業(yè)精準降本、高效破局，搶占痛風(fēng)治療領(lǐng)域市場(chǎng)先機！

  參考文獻：
  中華醫學(xué)會(huì )內分泌學(xué)分會(huì ).中國高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南(2019)[J].中華內分泌代謝雜志,2020,36(1):1-13.