FDA對經(jīng)皮給藥系統的監管框架以PK-BE、黏附性及刺激/致敏性為核心，兼顧體外評價(jià)與臨床數據，旨在對比療效與安全性。PK-BE可評價(jià)體內吸收速度和程度的差異，黏附性是貼劑發(fā)揮療效的基礎，直接影響藥物釋放的穩定性和劑量準確性，皮膚作為直接接觸部位，其安全性風(fēng)險需嚴格評估。
PK-BE和黏附性研究通常合并開(kāi)展，并在研究過(guò)程中可收集貼膏、貼劑單次給藥的刺激性評分。但單次給藥的刺激性評分，能否充足代表長(cháng)期用藥或階段性用藥的皮膚刺激性與致敏性？
本文結合FDA的透皮和局部給藥系統的刺激性和致敏性獨立研究的做法，分析其設計原理及審評要求，以給國內的研究和監管提供參考思路。
概念解析
▍接觸性皮炎
指通過(guò)實(shí)驗或臨床觀(guān)察，評估某物質(zhì)（如化妝品、藥品、醫療器械或化學(xué)品）在直接接觸皮膚后，是否可能引發(fā)皮膚炎癥反應（刺激性或過(guò)敏性）。
▍刺激性
物質(zhì)與皮膚接觸后，因化學(xué)、物理或免疫因素引起的非免疫性炎癥反應，通常表現為紅斑、水腫、灼痛或組織損傷，一般局限于接觸部位，短期內出現和消失。
▍致敏性
物質(zhì)通過(guò)反復接觸誘導免疫系統產(chǎn)生過(guò)敏反應，主要為T(mén)細胞介導的遲發(fā)型超敏反應（IV型），通?？杀憩F為丘疹、水泡、劇烈瘙癢，可擴散至非接觸部位，通常延遲出現，緩慢消退。
評估方法及原理
▍總體設計
總體設計隨機、評估者盲、受試者體內重復，可以選擇參比制劑作為對照藥或不含藥的載體作為對照。黏附性可能因外觀(guān)差異難以實(shí)現完全的盲態(tài)，但皮膚反應評分需要嚴格做到盲態(tài)[1]。例如，一項評估Corplex?Donepezil透皮給藥系統（TDS）的皮膚刺激和致敏潛力的研究（NCT03397862）采用了雙盲設計[2]。
▍研究流程
研究流程包括篩選期、21天的誘導期、14~17天的休息期及激發(fā)期（貼敷48 h后觀(guān)察72 h），對于潛在致敏性者，需要間隔4~8周后，再次激發(fā)期[1]。誘導期用于評估多次暴露的皮膚刺激性，激發(fā)期用于評估致敏性，為實(shí)際臨床使用的安全等效提供數據支持。
設計原理：
21天的反復暴露可模擬實(shí)際使用情況，觀(guān)察皮膚多次暴露的刺激累積效應，并且充分激活免疫系統。參與過(guò)敏反應的朗格漢斯細胞需要多次抗原提呈以充分激活T細胞，21天可覆蓋初次致敏和記憶T細胞的形成時(shí)間。
休息期（14～17天）確保T細胞分化成熟，確保記憶細胞穩定存在，并且可避免誘導期殘留炎癥干擾激發(fā)期結果（如假陽(yáng)性）。
IV型超敏反應（T細胞介導）的峰值在接觸后48～72小時(shí)。48小時(shí)接觸可覆蓋反應高峰，準確評估遲發(fā)型炎癥。觀(guān)察時(shí)長(cháng)72小時(shí)，可以區別致敏性和刺激性。初次激發(fā)后間隔4～8周再次接觸，可驗證免疫記憶是否長(cháng)期存在。皮膚表皮細胞的生長(cháng)周期為28天，4～8周間隔確保皮膚免疫系統恢復基線(xiàn)狀態(tài)。確保過(guò)敏現象僅由記憶細胞響應產(chǎn)生。
▍給藥方案與劑量
考慮需要同時(shí)給予受試制劑和對照制劑，需要結合說(shuō)明書(shū)用法用量確認給藥面積（如利多卡因凝劑貼膏、雙氯芬酸依泊胺貼使用1/4貼）。背部、上臂和前臂屈側皮膚有較多樹(shù)突狀細胞，以背部為最佳給藥部位。例如多奈哌齊透皮貼說(shuō)明書(shū)用藥部位包括背部、上臀部、大腿外側，但刺激性致敏性研究選擇背部給藥。受試制劑和對照制劑應分布在同一解剖部位對側位置。
一般選擇18~65周歲健康的男性和非孕女性，特殊品種應選擇其用藥人群，如雌二醇貼采用絕經(jīng)期婦女進(jìn)行試驗。FDA指導原則要求至少200例可評價(jià)的受試者[1]。該試驗周期長(cháng)，脫落風(fēng)險高，通常按脫落率30%計算，需入組260例左右。
重點(diǎn)排除受試者[1]：
妊娠期或哺乳期女性；
有顯著(zhù)皮膚疾病或狀況的病史，如特應性體質(zhì)、銀屑病、白癜風(fēng)，或已知會(huì )改變皮膚外觀(guān)或生理反應的情況（例如，糖尿病或卟啉?。?br /> 有會(huì )顯著(zhù)影響免疫反應的病史（例如，原發(fā)性或獲得性免疫缺陷，如HIV或艾滋??；過(guò)敏性疾病，如過(guò)敏性休克、哮喘或全身性藥物反應；腫瘤，如淋巴瘤或白血??；類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎；或系統性紅斑狼瘡）
有顯著(zhù)皮膚癌的病史（例如，黑色素瘤或鱗狀細胞癌），淺表且未涉及透皮給藥系統（TDS）應用部位的基底細胞癌除外；
在研究治療開(kāi)始前3周內，使用可能會(huì )：（1）顯著(zhù)影響或夸大對T或R產(chǎn)品的反應，或（2）改變對T或R產(chǎn)品的炎癥或免疫反應的藥物或治療（例如，環(huán)孢素、他克莫司、全身或局部皮質(zhì)類(lèi)固醇、細胞毒性藥物、免疫球蛋白、卡介苗免疫療法、單克隆抗體或放射治療）；
在研究治療開(kāi)始前72小時(shí)內，使用抗組胺藥或在TDS部位使用局部藥物；
）受試者兩臂/左右背之間皮膚顏色存在明顯差異，或存在皮膚狀況，如應用部位的過(guò)多毛發(fā)、疤痕組織、紋身、開(kāi)放性傷口、曬傷或身體穿孔（如紋身、穿耳洞等）可能干擾測試物品的使用、皮膚評估或受試者對透皮給藥系統（TDS）的反應。
另外，可參考國內《人體皮膚斑貼試驗技術(shù)指導原則（征求意見(jiàn)稿）》[3]中受試者的選擇標準。
▍評價(jià)指標及要求[1]
FDA推薦采用皮膚反應量表（皮膚反應+其他反應）進(jìn)行皮膚反應評分，采用黏附性評分表進(jìn)行黏附情況記錄，評分量表見(jiàn)表1~表3。
誘導期每次去除TDS后30 min評價(jià)，激發(fā)期應在移除后30 min、24 h、48 h和72 h評估皮膚反應及是否致敏。
表1皮膚反應評分表
表2其他反應評分表
表3黏附性得分評價(jià)表
致敏性：主要評價(jià)每貼T或R可能過(guò)敏的參與者數量和比例及過(guò)敏的參與者數量和比例，評估T和R致敏率相當?？赡苤旅舻脑u價(jià)標準：①參與者至少有一個(gè)評估時(shí)間點(diǎn)出現在激發(fā)期制劑移除后24 h以上（例如48或72 h）；②參與者在激發(fā)期的最后一次評估中的綜合刺激評分至少為2分；③如果參與者完成了兩次激發(fā)期試驗，兩次試驗結果需都滿(mǎn)足上述兩條標準。
黏附性：評價(jià)數據用于監測適當激發(fā)誘導I/S必要的皮膚接觸的充分性，并不要求進(jìn)行非劣統計，但需要在研究方案中預先規定使用膠帶或覆蓋物加固任何可脫離TDS的標準。
總結
美國是全球唯一要求經(jīng)皮給藥系統做獨立的膚刺激性與致敏性人體研究的國家，而我國目前還沒(méi)有類(lèi)似的指導原則。
國家藥品監督管理局藥品審評中心2021年3月發(fā)布的《皮膚外用化學(xué)仿制藥研究技術(shù)指導原則（試行）》，提出了逐步遞進(jìn)的對比研究策略，首先進(jìn)行仿制藥與參比制劑藥學(xué)全面對比研究，并在非臨床安全性研究的基礎上，進(jìn)行臨床等效性研究，但沒(méi)有涉及刺激性和致敏性研究要求。國家藥品監督管理局藥品審評中心2022年5月發(fā)布的《局部給藥局部起效藥物臨床試驗技術(shù)指導原則》的“結語(yǔ)”中，雖然提及“局部給藥局部起效藥物的臨床試驗中，應特別關(guān)注對局部藥代、局部藥效、局部安全性、耐受性等的充分探討”，但該文件也并未涉及具體的刺激性和致敏性研究要求。
經(jīng)皮給藥制劑的成分和組成，包括原料藥的性質(zhì)和（或）經(jīng)皮給藥材料阻止水蒸氣從皮膚發(fā)散的程度，以及其他因素，如環(huán)境濕度或皮膚狀態(tài)，可能刺激皮膚或導致致敏反應。刺激性和致敏性可能只在少數使用該產(chǎn)品的患者中發(fā)生，但即使這種情況發(fā)生的頻率很低，不良反應也可能影響數千人。刺激性與致敏性研究對于實(shí)際臨床應用具有重要意義，值得我們去探討和研究。
參考文獻
[1]FDA.Assessing the Irritation and Sensitization Potential of Transdermal and Topical Delivery Systems for ANDAs Guidance for Industry.April 2023 Generic Drugs Revision 1
[2].NCT03397862.https://clinicaltrials.gov/
[3]中國食品藥品檢定研究院.人體皮膚斑貼試驗技術(shù)指導原則（征求意見(jiàn)稿）.2023年4月
[4]國家藥品監督管理局藥品審評中心.局部給藥局部起效藥物臨床試驗技術(shù)指導原則.2022年5月
[5]國家藥品監督管理局藥品審評中心.皮膚外用化學(xué)仿制藥研究技術(shù)指導原則（試行）.2021年3月
